Detección prenatal de los síndromes de Down, Edwards y Patau en sangre materna

El diagnóstico prenatal es un campo médico multidisciplinar que busca la detección precoz de patología fetal con el doble objetivo de intentar resolver o mejorar dicha patología, en la medida de lo posible, y de informar de la viabilidad fetal para facilitar la toma de decisiones por parte de la pareja. Un número importante de consultas realizadas en el diagnóstico prenatal están dirigidas a descartar la presencia de un síndrome genético que afecte al feto. Por un lado, estas consultas se orientan a conocer en detalle cuáles van a ser los problemas que puede presentar el bebé, desde el embarazo hasta su nacimiento y crecimiento posterior. Por otro lado, también se investiga si esa alteración genética ha sido heredada de uno de los progenitores, lo que podría suponer un mayor riesgo de que dicho síndrome apareciera en futuros embarazos o en otros familiares. Dentro del diagnóstico prenatal no invasivo, existen diversas estrategias, aunque la más exitosa ha sido la detección de trisomías fetales usando el ADN fetal en sangre materna y el sistema de cribado genético no invasivo El síndrome de Down es el síndrome genético más común, aparece con una frecuencia de aproximadamente 1 nacido cada 700 niños. El origen del Síndrome es genético. De forma general, las personas afectadas presentan 3 copias del cromosomas 21 en todas sus células (lo que se conoce trisomía 21), en lugar de las 2 copias que presentan las personas no afectadas. Los individuos con síndrome de Down tienen unas características faciales muy reconocibles, así como otras complicaciones orgánicas, tales como defectos cardíacos e intestinales. Los síndromes de Edwards y Patau, aunque son mucho más raros (1 de cada 5000 nacidos o menos) tienen una especial importancia prenatal ya que la tasa de aborto espontáneo es muy alta durante todo el embarazo y los niños nacidos con algunos de los dos síndromes presentan un cuadro malformativo grave, que suele degenerar en una muerte perinatal antes del primer año de vida. Adicionalmente, dichos síndromes y, especialmente el síndrome de Down, están directamente relacionados con la edad materna en el momento de la concepción, incrementándose el riesgo de una manera exponencial (pasando de 1 de cada 900 nacidos en mujeres embarazadas de 30 años a 1 de cada 100 en mujeres embarazadas de 40 años). Debido a las circunstancias sociales actuales, donde la edad materna en el embarazo es cada vez mayor (la media de edad materna en el primer hijo es cercana actualmente a los 32 años), estos síndromes cobran especial importancia en la rutina obstétrica. A la hora de evaluar si un feto es portador de un determinado síndrome, se utilizan métodos de análisis invasivos, es decir, métodos clínicos que extraen material fetal directamente "invadiendo" la cavidad uterina, sea recogiendo una biopsia de vellosidades coriónicas o con una extracción de líquido amniótico, que permiten realizar los análisis genéticos pertinentes. Estas técnicas invasivas, por su propia naturaleza, conllevan un riesgo, pudiendo producirse un aborto en el 0.5-2% (depende de la técnica) u otras complicaciones fetales. Para reducir el número de métodos invasivos y con el objeto de conocer la presencia de trisomía 21, los sistemas sanitarios ofrecen métodos combinados de cribado durante el primer trimestre que combinan en una ecuación el valor de dos hormonas del primer trimestre de embarazo, una medida ecográfica llamada translucencia nucal y la edad, entre otros factores. Con este cribado combinado es posible predecir el riesgo de presentar trisomías del cromosoma 21 y 18 en, aproximadamente, el 90% de los embarazos. Sin embargo, este cribado tiene sus limitaciones, presentando una tasa de falsos positivos y negativos de aproximadamente el 5% cada una. Esta tasa de errores se puede traducir en que, en algunos casos sufrirán una amniocentesis innecesaria y en otros podrían ser catalogados de bajo riesgo cuando son portadores de una trisomía 21. El diagnóstico prenatal no invasivo busca reducir los riesgos del cribado (falsos positivos, falsos negativos y la influencia de la edad materna en el resultado) y los riesgos de las técnicas invasivas (tasa de aborto y complicaciones fetales). Dentro del diagnóstico prenatal no invasivo, existen diversas estrategias, aunque la más exitosa ha sido la detección de trisomías fetales usando el ADN fetal en sangre materna (es la estrategia que utiliza TrisoNIM® y el sistema de cribado genético no invasivo operado por NIMGenetics en el Parque Científico de Madrid). Este cribado genético no invasivo recoge el ADN plasmático materno, es decir, el ADN que contiene el plasma en forma libre, no celular. Cuando las células mueren, algo que sucede de manera natural en el organismo durante la vida, el ADN celular, junto con el resto de partículas celulares es vertido al torrente sanguíneo para ser procesado en el hígado y reutilizado. Durante su viaje por la sangre, es posible detectar ese ADN e, incluso, poder identificarlo. En el caso del ADN fetal, todo funciona exactamente igual, siendo posible encontrarlo en la sangre materna al salir por la placenta. El ADN fetal es detectable a partir de la 5ª semana de embarazo en sangre materna, si bien esta detección es minúscula y difícilmente aplicable para la detección de trisomías fetales hasta llegar el segundo trimestre de embarazo (por ejemplo semana 12). En esta época, el ADN fetal puede representar, aproximadamente, el 5% del ADN plasmático total contenido en la sangre materna. Una vez se extrae dicho ADN, tanto fetal, como materno, se procede a realizar un análisis de secuenciación de última generación. Esta técnica permite secuenciar, a la vez, todo el genoma de un individuo. En el caso de la detección del ADN fetal, se secuencia tanto el ADN fetal como el materno, se analizan y se identifican millones de secuencias por cada cromosoma, permitiendo así cuantificar las secuencias correspondientes a cada uno de los cromosomas. La evaluación de las secuencias de cada cromosoma, y, en detalle, las de los cromosomas 21, 18 y 13, permite comparar la cantidad de ADN fetal en la sangre de la madre frente a una población de referencia de varios miles de casos normales y trisómicos (recogidos en una base de datos). Con esa comparación, podemos asignar la probabilidad de que ese 5% de ADN plasmático (perteneciente al ADN fetal) presente o no una trisomía en cada uno de estos tres cromosomas. Los últimos estudios realizados con esta tecnología asignan, en más de 11000 embarazadas, unos grados de detección muy superiores a las técnicas de cribado convencionales. Esta descrito y recogido por la literatura científica que la tasa de sensibilidad de la técnica, realizada leyendo todo el genoma de forma masiva, es del 100% (es decir, no existieron falsos negativos en este estudio) y la tasa de especificidad es del 99.96% para los cromosomas 21 y 18 y del 98.90% para el cromosoma 13. Todos los resultados positivos deben ser validados por una técnica invasiva ya que, por ahora, esta técnica es un cribado y carece de valor diagnóstico por sí sola. Sin embargo, no es una técnica libre de limitaciones. Es recomendable trabajar con una edad fetal mínima ecográficamente evaluada, la madre no debe haber sufrido una transfusión sanguínea en un intervalo próximo de tiempo (2 semanas) que pudieran diluir el ADN fetal, así como un trasplante de órganos. También es importante tener en cuenta que, por ahora, el estudio en sangre materna no está indicado en embarazos gemelares. Con estos datos, y con la experiencia que se ha alcanzado, se puede concluir que el cribado prenatal mediante secuenciación del ADN fetal en sangre materna es una metodología ya accesible en centros y laboratorios de referencia, siempre que estén dotados del equipamiento y el personal adecuados. Es un sistema de análisis que permite predecir, con mucho mayor rigor y exactitud que los métodos más tradicionales, el riesgo de padecer una de las tres trisomías. Por último, y de ahí la gran relevancia de esta tecnología, la implementación de este tipo de estudios resultará sin duda en una disminución del número de técnicas de diagnóstico prenatal invasivas, que pueden no ser tan necesarias.